Portalegre fica num dos lados da Serra de São Mamede, uma cadeia montanhosa com uma grande variedade de fauna e flora, parte da qual foi declarada parque natural.
Animais como águias, veados e javalis selvagens vivem entre florestas de castanheiros e carvalhos, enquanto megalitos indicam que foi povoada em tempos pré-históricos. Portalegre em si é de origem romana, mas apresenta belas casas do período barroco e da Renascença.